2. La Spironolactone, la plus ancienne molécule de blocage du SRAA

La première molécule synthétisée et présentant une action minéralocorticoïde était l’amphénone en 1950. L’amphénone est un inhibiteur de la synthèse des hormones surrénaliennes et thyroïdiennes par inhibition de plusieurs enzymes. Cette molécule, testée dans années 50 pour étudier le fonctionnement des surrénales n’a jamais été commercialisée du fait de ses nombreux effets secondaires. (1-3)
Dans les années 50, un programme de développement « d’agents cardiorégulateurs pour traiter les « arythmies cardiaques » est mené sous l’égide des laboratoires Searle en tentant de combiner des éléments de la structure de la progestérone et de la digitoxine. Ce programme initial a conduit au développement de plusieurs molécules d’administration parentérale du groupe des spirolactones (4).
De 1957 à 1958, l’équipe de John Cella réalise des modifications de la structure chimique de ces molécules. Ils parviennent alors à mettre au point de nouvelles molécules, plus efficaces pour bloquer le récepteur à l’aldostérone et avec une meilleure biodisponibilité orale. La plus efficace de ces molécules sera baptisée spironolactone (5,6).
Très peu de publications sur les premières utilisations cliniques de la spironolactone sont disponibles mais les archives de la société Searle indique que la molécule a été donnée avec succès chez des patients réfractaires aux traitements de l’époque et atteints d’ascite, d’hyperaldostéronisme ou d’insuffisance cardiaque à des doses allant de 50 à 2400mg/j !! Les résultats ont été compilés et transmis à la FDA et l’Aldactone a été commercialisée en 1960 comme diurétique épargneur de potassium pour le traitement des hyperaldostéronismes primitifs, des états œdémateux, de l’HTA essentielle et de l’hypokaliémie (6).