BJN – #99 : Velcade dans le rejet chronique : Un nouvel espoir ? 

A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection

Merci à Léonard Golbin, Néphrologue à Rennes et membre du Conseil Scientifique du CJN, pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

Introduction :

Le rejet humoral est une cause majeure de perte de greffon. Il peut être aigu ou chronique et est classiquement défini par la présence biologique d’un Donor Specific Anticorps (DSA) et la présence histologique d’une inflammation de la microcirculation (capillarite péritubulaire, glomérulite et dépôts de C4d). Le traitement du rejet humoral repose actuellement sur l’utilisation de thérapeutiques immunosupressives et immunomodulatrices (IgIV/EP/Rituximab/Bolus de corticoides) utilisés selon plusieurs protocoles en fonction des équipes dont l’efficacité reste insuffisante.

L’utilisation de nouvelles molécules dans cette prise en charge est ainsi un enjeu majeur. Le Bortezomib, par son action sur la production d’anticorps en tant qu’inhibiteur du protéasome, pourrait être l’avenir de la prise en charge avec plusieurs succès dans des cas isolés. Cette étude a testé dans le cadre du rejet humoral plutôt chronique l’utilisation du Bortezomib contre placebo sur la fonction du greffon.

Matériel & Méthodes

Etude prospective en double aveugle randomisée comparant l’effet du Bortezomib contre Placebo dans les rejets humoraux principalement chroniques.

Résultats

Mille cent soixante-cinq transplantations ont été réalisées à l’hôpital de Vienne entre octobre 2013 et février 2015 dont 111 avaient des DSA ; 86 ont bénéficié d’une PBG avec la présence d’un rejet humoral chez 45 patients. Vingt-trois patients ont reçu le placebo et 21 patients ont reçu 2 cycles de Bortezomib (un patient a retiré son consentement avant la mise en place du traitement).

Quarante-trois % des patients avaient un DSA préformé et 77% avait au moins un DSA de classe II avec des MFI médianes à 4559. Le DFG a l’inclusion était de 49mL/min dans le groupe Bortezomib et 53mL/min dans le groupe Placebo avec une protéinurie médiane à 0,2g/g. Quarante-deux patients avaient en fait un rejet humoral selon les critères de Banff (14 rejets aigus et 28 rejets chroniques) avec 81% de patients présentant une glomérulite et 77% une capillarite péritubulaire.

Le Bortezomib n’a pas permis de modifier l’évolution du rejet humoral, d’améliorer la dysfonction du greffon ni la MFI des DSA après 24mois. En effet, 38 patients ont eu une PBG de contrôle à 24mois qui trouvait une stabilité des lésions.
Concernant les effets secondaires, ils étaient plus nombreux dans le groupe Bortezomib mais de façon non significative. Le principal ES du Bortezomib était des troubles digestifs (76% patients contre 26% patients dans le groupe placebo) et une toxicité hématologique ; 4 patients ont par ailleurs développé une neuropathie périphérique contre 2 dans le groupe Placebo. Il n’y a néanmoins pas eu plus d’infections ni de cancer dans le groupe Bortezomib que dans le groupe Placebo.

Discussion et Conclusion

Bien que prometeur sur des cas isolés, cette étude démontre que le Bortezomib n’a pas sa place en monothérapie dans le rejet humoral. Cela n’enterre pas la place des inhibiteurs de protéasome dans la prise en charge du rejet humoral : que ce soit les nouveaux traitements en cours de développement (carfilzomib) ou l’utilisation du Bortezomib en combinaison avec d’autres traitements (notamment avec les EP) et il est nécessaire d’attendre les résultats d’études complémentaires.

Points forts du papier :

Etude bien conduite méthodologiquement (prospective, randomisée, en double aveugle)

Analyse histologique systématique pour l’inclusion et réalisée chez plus de 85% des patients à 24mois avec description de l’évolution histologique des patients

Présentation de la safety d’un médicament peu/pas utilisé pour le moment en transplantation rénale

Points faibles :

Effectif faible malgré le screening 1165 patients au départ

Critère principal de jugement basé sur le DFG qui peut être influencé par d’autres paramètres20