Bibliographie des Jeunes Néphrologues

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BJN#63 Impact de la prématurité sur la fonction rénale

Preterm Birth and its Impact on Renal Health

Introduction

La prématurité est définie par une naissance avant 37 semaines d’aménorrhées (SA) (32 SA pour la grande prématurité). Ces enfants ont souvent un petit poids de naissance (PPN), conséquence de la prématurité en soi, mais aussi d’un retard de croissance intra-utérin (RCIU) surajouté pour certains. Le PPN est associé à une réduction de la masse néphronique du fait d’anomalies développementales au cours de la période fœtale et de la période post-natale immédiate. Le PPN est un facteur de risque reconnu de survenue de maladie rénale chronique et d’hypertension artérielle plus tard dans la vie.

 

Conséquences rénales de la prématurité :

Réduction néphronique :

Contrairement aux enfants nés à terme, la néphrogénèse se poursuit environ 40 jours après la naissance chez les enfants prématurés, mais leur maturation accélérée rend ces structures anormales. Le nombre de nephrons est proportionnel à l’âge gestationnel, mais l’existence d’un retard de croissance (RC) est un facteur de réduction néphronique supplémentaire. Les mécanismes en jeu sont multiples et mal connus.

Période post-natale :

La prématurité est également un facteur de risque d’insuffisance rénale aigue post-natale. On ne sait pas clairement dans quelle mesure la réduction néphronique est cause ou conséquence de l’IRA, et ce qui est imputable aux agents extérieurs (néphrotoxiques…). Il est démontré par ailleurs que la nutrition, sur le plan qualitatif et quantitatif, revêt une importance cruciale sur la masse néphronique et la fonction rénale ultérieure. En effet dans des modèles animaux avec retard de croissance, il a pu être mis en évidence une normalisation du nombre de néphrons et une réduction du risque d’HTA grâce à une prise en charge nutritionnelle adaptée.

Hypertension artérielle :

A 17 ans, il existe déjà une différence significative de PA (2.5 mmHg) entre les patients nés prématurés et ceux nés à terme. Le phénomène s’amplifie avec l’âge, conduisant à un sur-risque d’HTA proportionnel au niveau de prématurité (effet « dose-dépendant » retrouvé également avec le risque d’IRC). Là aussi, l’existence d’un RC intensifie le risque à l’âge adulte.

Fonction rénale :

Une étude réalisée chez des grands prématurés (moyenne d’âge 7.6 ans) a montré une réduction supplémentaire du DFG moyen en cas de RC. De manière intéressante, cette différence était observée aussi bien avec les retards de croissance survenant dans la vie intra-utérine que post-natale, confirmant la vulnérabilité rénale post-natale. A l’âge adulte, on retrouve également les effets additifs de la prématurité et du petit poids sur le pronostic rénal.

La réduction néphronique entraine la baisse de la réserve fonctionnelle permettant l’adaptation transitoire (grossesse) ou prolongée (Obésité, perte néphronique) de la fonction rénale.

Chez ces patients prématurés, la fonction rénale peut être maintenue dans les premières années grâce à l’hyperfiltration, qui peut être dépistée par la recherche de microalbuminurie. La détection précoce de la microalbuminurie pourrait permettre des mesures de nephroprotection précoces. Cette hyperfiltration peut amener à des lésions glomérulaires (glomerulosclérose, hyalinose segmentaire et focale) puis à une IRC.

Il n’est pas certain que la réduction néphronique soit en elle-même responsable du développement de la majeure partie des IRC, mais elle constitue certainement un facteur de risque de maladie rénale chronique en fragilisant la fonction rénale face à d’autres agressions (néphrotoxiques, autres néphropathies, obésité, pathologies associées…).

Autres atteintes :

L’insuffisance rénale aigue néonatale concerne 12% à 40% des enfants prématurés, et le risque augmente avec le niveau de prématurité. Ceci est accompagné d’une augmentation de la mortalité et des durées d’hospitalisation, ainsi qu’un potentiel sur-risque d’IRC.

L’immaturité des structures tubulaires est responsable d’un risque de néphrocalcinose (7 à 64% des grands prématurés) pendant la période post-natale. Dans plus de 75% des cas, la résolution est spontanée dans la 1ere année, mais certains conservent une hypercalciurie.

 

Conclusion :

La prématurité est un important facteur de risque d’HTA et d’IRC.

L’existence d’un retard de croissance est un facteur de risque additionnel.

Les différents risques induits doivent être dépistés et prévenus.

Il faut être attentif aux aspects nutritionnels et prévenir la survenue de l’obésité.

 

Merci à Guillaume Séret (Néphrologue Au Mans) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

BJN#62 Le Belatacept : la panacée pour les mauvais greffons ?

Early Conversion to Belatacept in Kidney Transplant Recipient with Low Glomerular Filtration Rate

En 2010, les études BENEFIT et BENEFIT-EXT ont comparé l’utilisation du Belatacept (inhibteur de CTLA4 bloquant la prolifération lymphocytaire T par costimulation) aux anticalcineurines (CNI) en traitement de 1ère intention en transplantation rénale avec un bénéfice pour les patients traités par Belatacept ; même si il existait un surrisque de rejet. L’indication préférentielle actuellement du Belatacept est le switch des patients présentant une toxicité des anticalcineurines au cours de la transplantation. La MAYO Clinic a mené une étude rétrospective monocentrique entre 2012 et 2016 sur l’impact d’un switch précoce vers le belatacept des patients avec une mauvaise fonction de greffon.

Le protocole d’immunosuppression initial comprenait un traitement d’induction soit par Basiliximab soit par Campath ou ATG avec sevrage à J5 de la corticothérapie en cas de traitement par Campath/ATG ; le reste du traitement immunosuppresseur comprenait du tacrolimus dosé à 8-10 dans le 1er mois puis 6-8 ensuite associé à 1 gr x2/jour de Cellcept.

Les patients étaient inclus s’ils présentaient après 1 mois de transplantation un DFG stable < à 40 mL/min ; ils étaient exclus de l’étude si ils présentaient une sérologie EBV négative ou un DSA avec une MFI > 1000. Ce groupe était comparé à un groupe contrôle apparié selon de nombreux critères.

Trente patients ont été inclus dans chaque groupe avec une moyenne d’âge de 55,8 ans groupe contrôle et 54,1ans groupe Belatacept avec des donneurs de 49 ans dans chaque groupe. Le switch était réalisé dans un délai médian de 107 jours. La pente de DFG à 4 mois était significativement meilleure dans le groupe Belatacept (p= 0,045) mais non significative à 12 mois (p=0.075) (Tableau 1 et Figure 1). Comme dans les études BENEFIT et BENEFIT-ext, les rejets étaient plus importants dans le groupe Belatacept (5 rejets groupe Belatacept dans un délai médian 86 jours (63-114) avec 2 rejets bordeline, 2 grade IIA et 1 grade IB contre 0 dans le groupe CNI).

BJN62-Tableau 3 BJN62-Figure 1

En conclusion, cette étude de petite taille ne conclue pas à un intérêt du switch précoce vers le Belatacept pour les patients présentant un DFG < 40 mL/min sans preuve histologique d’une toxicité des anticalcineurines. En effet, la pente de DFG est améliorée dans les suites du switch (lié à l’effet hémodynamique de l’arrêt des CNI ?) mais n’est pas significative à 1 an du changement de traitement. De plus, le risque de rejet est nettement augmenté dans le groupe Belatacept et certaines études retrouvent un risque infectieux plus important lors des switchs Belatacept > CNI.

Merci à Léonard Golbin (Néphrologue à Rennes) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

 

BJN#61 Prévention de la néphropathie diabétique : Vers une nouvelle ère?

Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes

Introduction

Le diabète de type II est un des plus important pourvoyeur de maladie rénale chronique (MRC). Le contrôle glycémique et tensionnel et l’utilisation de bloqueurs du système rénine angiotensine BSRA) sont essentiels à la prise en charge. Les nouveaux anti diabétiques oraux (inhibiteurs de la DPP4, analogues du GLP1 et inhibiteurs du SGLT2) ont montré un bénéfice potentiel dans des modèles expérimentaux mais peu de données cliniques sont disponibles. Les auteurs ont repris les résultats de la cohorte LEADER  en s’intéressant spécifiquement à l’évolution rénale

Patients/matériels et méthodes

Il s’agit d’un essai contrôlé en double aveugle chez des patients diabétiques de type II à haut risque cardiovasculaire, en sus d’un traitement anti diabétique standard. 9340 patients ont été randomisés, avec un ratio 1 :1, entre un groupe recevant du liraglutide (n=4668) et un groupe recevant un placebo (n=4672) avec un suivi au minimum de 42 mois et au maximum de 60 mois.

Le critère d’évaluation secondaire « microangiopathie » de l’étude LEADER était une association à la fois rénale et ophtalmologique. Les auteurs ont dégagé dans cette étude post hoc, un critère d’évaluation composite : apparition d’une micro ou macroalbuminurie, doublement persistant de la créatininémie et DFG estimé <45ml/min/1,73m2 en MDRD, recours  définitif à l’épuration extra rénale ou décès de cause rénale.

Résultats

Description de la cohorte : âge moyen 64 ans, PA moyenne 136/77 mmHg, DFG moyen de 80ml/min/1,73m2. Au sein de la cohorte, 21% et 2,5% des patients avaient respectivement un DFG entre 30 et 59 et <30 ml/Min/1,73m2. Une micro ou une macroalbuminurie était présente au début du suivi chez respectivement 26 et 10,5% des patients. Un BSRA était prescrit chez plus de 80% des patients. La survenue d’effets indésirables rénaux est similaires dans les deux groupes y compris la survenue d’insuffisance rénale aigue (6,2 et 7,1 évènements pour 1000 patients années).

Critère composite rénal : la survenue d’un événement rénal tel que précédemment défini arrive moins fréquemment dans le groupe liraglutide par rapport au groupe placebo (table 1). Cette différence significative repose essentiellement sur l’apparition d’une macroalbuminurie plus souvent dans le groupe placebo par rapport au groupe liraglutide (4,6 versus 3,4% HR 0,74 p=0,004) (figure 1). Les différences persistent après ajustement sur le taux d’HbA1c, le niveau de PA, l’IMC et l’utilisation d’un BSRA. Le sous groupe des patients à haut risque rénal est défini par un DFG <60ml/min/1,73m2, une micro ou macroalbuminurie préexistante ou les 2. L’effet du liraglutide est similaire et semble indépendant de ces sous groupes.

BJN61 - tab1 BJN61 - Fig1

Pronostic rénal : le déclin du DFG est discrètement plus lent dans le groupe liraglutide par rapport au groupe placebo : à 36 mois -7,44 versus -7,82ml/min/1,73m2 (p=0,01). Parmi les patients présentant une MRC de stade IIIa, le déclin du DFG est significativement moindre dans le groupe liraglutide par rapport au groupe placebo : -2 versus -4ml/min/1,73m2 (p<0,001). Le ratio albuminurie/créatininurie augmente moins dans le groupe traité : à 36 mois +1,8mg/g versus +3,6mg/g (p<0,001).

Conclusions

Les auteurs concluent à partir de ces données à un effet bénéfique rénal du liraglutide essentiellement par la diminution du risque d’apparition d’une protéinurie. Ces résultats ont été retrouvés pour d’autres analogues du GLP1 ce qui suggère un effet classe dont le mécanisme physiopathologique est incertain (effet anti inflammatoire et anti oxydant bien plus qu’une effet hémodynamique ?). L’étude EMPA-REG a montré les mêmes résultats avec un inhibiteur du SGLT2 avec cette fois un diminution du risque de doublement de la créatininémie et même du risque de maladie rénale terminale. Ces travaux ouvrent une nouvelle voie thérapeutique prometteuse dans la réduction du risque de progression et d’apparition de la néphropathie diabétique.

Merci à Julie Beaume (Néphrologue à Toulon) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

BJN#60 L’osmolarité urinaire comme marqueur pronostique et de suivi dans la PKRAD, tout est une question de concentration

Urine Osmolality, Response to Tolvaptan, and Outcome in Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease: Results from the TEMPO 3:4 Trial

La polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) est due à une mutation des polycystines 1 ou 2 (canaux calciques) situées dans les cils et à la face latérale de l’epithélium tubulaire. Il en résulte une augmentation de la production d’AMPc intracellulaire, ce qui conduit à la prolifération cellulaire et à la sécrétion de fluide qui concourent à la formation de kystes.

La Vasopressine est un inducteur majeur de la production d’AMPc via son récepteur V2R dans le tubule distal

Le Tolvaptan est une molécule aquarétique, antagoniste des récepteurs V2 à la Vasopressine. Il
diminue la sécrétion du fluide et de la prolifération cellulaire.

L’inhibition de V2R entraine une inhibition de la maladie kystique et une stabilisation voire une amélioration de la maladie existante (modèles murins).

L’étude TEMPO 3:4 est un large essai contrôlé randomisé en double aveugle contre placebo, multicentrique. Il a montré une diminution significative de la croissance kystique et de la douleur, ainsi que le ralentissement du déclin de la fonction rénale  après un traitement par Tolvaptan (Torres VE, NEJM 2012).

La prolifération kystique est lente : le déclin de la fonction rénale se fait vers la 3ème ou 4ème décade. Mais la progression se fait souvent vers l’IRCT

Par contre, la capacité à concentrer les urines est altérée précocément. L’osmolarité urinaire serait un marqueur précoce et non invasif de la maladie.

Les objectifs étaient à partir de la cohorte de TEMPO :

  • D’identifier les déterminants de l’osmolarité urinaire chez les polykystiques
  • De déterminer si l’osmolarité urinaire peut être un facteur pronostique de sévérité dans la PKRAD
  • D’identifier les facteurs influençant la réponse au Tolvaptan
  • De déterminer les événements cliniques associés aux variations l’osmolarité urinaire

Patients/matériels et méthodes

  • Sous analyse post-hoc de l’essai TEMPO 3:4 (essai de phase 3 multicentrique, randomisé en double aveugle)
  • Critères d’inclusion : Patients polykystiques entre 18 et 50 ans avec un volume rénal total > 750 ml en IRM et une Clairance > 60 mL/min
  • 1445 patients randomisés en ratio 2:1 : 961 Tolvaptan / 484 placebo. Pendant 3 ans.
  • Phase de titration du Tolvaptan les 3 premières semaines jusqu’à dose maximale tolérable (soif, polyuro-polydipsie), jusqu’à 90-30 mg. Les diurétiques étaient évités et les patients encouragés à boire.
  • Seuls les patients ayant indiqués que l’osmolarité urinaire à la randomisation était à jeun ont été inclus
  • Critère de jugement composite : dégradation clinique :
    dégradation de la fonction rénale, douleur significative nécessitant un traitement voire une intervention chirurgicale, aggravation de l’HTA, aggravation de l’albuminurie

 

Résultats

  • A la baseline : l’osmolarité urinaire est corrélée négativement à l’âge et au volume rénal et positivement au DFG
  • L’osmolarité urinaire influencée par : l’hypertension, le sexe, le volume rénal et le DFG en analyse multivariée

BJN 60 - Fig 1

  • Une osmolarité urinaire initiale plus élevée est associée à un déclin plus lent de la fonction rénale
  • Le traitement par Tolvaptan entraine une réduction de l’osmolarité urinaire de 200-250 mOsm/kg sans perte d’effet en 36 mois
  • La réponse au Tolvaptan influencée par le DFG et l’osmolarité urinaire initiale
  • Une meilleure fonction rénale et une réduction plus importante de l’osmolarité urinaire sont associées à une diminution des événements cliniques
  • Une réduction plus importante de l’osmolarité urinaire est associée à un déclin de la fonction rénale plus lent à 3 ans
  • Le déclin de l’osmolarité urinaire durant le suivi dans les 2 groupes est le reflet de l’évolution de la PKRAD et/ou des apports hydriques

BJN 60 - Fig 2

Conclusion

  • Efficacité du Tolvaptan après 36 mois
  • Les facteurs associés à la réponse au traitement sont :
    – Une diminution importante de l’osmolarité urinaire
    – Un meilleur DFG
  • L’osmolarité urinaire est un marqueur pronostique non invasif et fiable pour le suivi de la PKRAD

Ce qui supporte le lien entre la signalisation vasopressine V2R et la progression de la maladie rénale dans la PKRAD.

 

Les plus du papier

– 1ère étude large évaluant l’osmolarité urinaire à la baseline et sous Tolvaptan dans la PKRAD
– Multicentrique et internationale
– Dosage de l’osmolarité urinaire centralisé
– Indicateurs fiables de progression de la maladie : DFG, IRM rénale

 

Les critiques

  • Les patients étaient encouragés à boire abondamment, ce qui peut sous-estimer l’effet du Tolvaptan : l’augmentation des apports hydriques pourrait ralentir la maladie
  • Les osmolarités urinaires intermédiaires n’étaient pas dosées à jeun : des variations pouvant être observées durant la journée

Merci à Mickaël Bobot (Interne de néphrologie à Marseille) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

 

BJN#59 Vos patients sont hypertendus, et si leurs cils en étaient la cause ?

Role of the Primary Cilia on the Macula Densa and Thick Ascending Limbs in Regulation of Sodium Excretion and Hemodynamics

La dysfonction du cil primaire des cellules épithéliales tubulaires rénales est responsable de différentes pathologies telles que la polykystose hépato-rénale ou la néphronophtise.

Une équipe américaine a développé un modèle de souris inactivées pour le cil primaire présent dans la branche large ascendante et la macula densa. Ces souris KO avaient un développement normal et une fonction rénale non altérée avec, en particulier, une absence de kyste rénal. Le réflexe tubulo-glomérulaire (RTG) a été étudié chez ces animaux. Ce RTG est un mécanisme de protection secondaire à une augmentation de chlorure de sodium dans la macula densa, entraînant une vasoconstriction de l’artériole afférente, et ainsi une diminution du débit sanguin (et donc de filtration) glomérulaire.

Le RTG en cas d’augmentation du volume extracellulaire était significativement augmenté chez les souris KO comparées aux souris sauvages in vitro (Figure de gauche réalisée par perfusion tubulaire et artérielle de l’appareil juxta-glomérulaire) et in vivo (variation du DFG induite par l’augmentation du volume extracellulaire inférieure à celle des souris sauvages). Ces résultats indiquent que le cil primaire est nécessaire pour la régulation du RTG ; l’absence de cil augmentant ce RTG. Cet effet semble secondaire à une action du cil sur la régulation de la production de NO, agent vasodilatateur inhibant le RTG.

En régime riche en sodium, les souris KO développent une hypertension artérielle significative (Figure de droite) associée à une natriurèse plus basse que les souris sauvages, témoignant de l’impossibilité d’adapter complètement leur bilan sodé.

BJN 59 - Fig1 BJN 59 - Fig 2

Cette étude, novatrice dans le domaine peu exploré du cil primaire, révèle un de ses rôles dans la branche large ascendante de Henle et la macula densa dans la régulation du RTG. Une dysfonction du cil primaire dans les hypertensions artérielles « sensibles au sel » est une possibilité. Le rôle du cil primaire dans les autres segments tubulaires ou dans d’autres fonctions tubulaires reste à déterminer.

Merci à Lucile Figueres (Néphrologue à Paris, membre du conseil scientifique du CJN) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

BJN#58 Cachez ce chlore que je ne saurais voir

Clinical and Genetic Spectrum of Bartter Syndrome Type 3

Introduction

Puisque c’est enseigné comme tel dans nos livres, les néphrologues (nous quoi) pensent au syndrome de Bartter lorsqu’il y a une hypokaliémie, surtout quand ils ne trouvent pas d’autre cause. Du coup, des générations entières de néphrologues pensent qu’il faut une anomalie d’un transporteur rénal de potassium pour générer cette hypokaliémie. En fait, pas du tout ! Bartter et Gitelman, en gros, c’est un peu la même maladie : tout part d’une perte rénale de sel (de chlorure de sodium, NaCl). Dans le Bartter, la perte vient de l’anse de Henle, dans le Gitelman, ça vient du tube contourné distal (simple, non ?). Bon ben, on a tous appris (grâce à nos fameux bouquins) que le Bartter c’est méchant (néphrocalcinose, dialyse, tout ça…) alors que le Gitelman c’est tout gentil (hypomagnésémie, petite hypokaliémie, quoi). En plus, le Bartter, c’est chez l’enfant, alors que le Gitelman, c’est plutôt chez l’adulte.

Sauf que le syndrome de Bartter a été divisé en 3 « sous-types » : l’anté/néo-natal (qui se révèle à la naissance ou in utero), le classique (plutôt chez l’enfant ou le jeune adolescent) et…celui qui ressemble farouchement à un Gitelman. C’est précisément à ce syndrome de Bartter-là que s’est intéressée cette équipe française. Il s’agit du syndrome de Bartter 3 qui est dû à une anomalie du gène codant pour CLCNKB (un canal chlore basolatéral de l’anse de Henle).

 

Patients/matériels et méthodes

Il s’agit d’une des plus grosses séries mondiales (115/111 patients/familles), recueillie entre 2001 et 2014.

Génotypage de tous les cas avec perte rénale de NaCl. Analyse bioinformatique et étude fonctionnelle des mutations non décrites par expression hétérologue (oocytes de xénopes).

Corrélation génotype/phénotype. Recueil rétrospectif des données cliniques.

 

Résultats

30 patients (26%) ont été diagnostiqués à l’âge adulte (en médiane 28 ans, le plus âgé à 42 ans) et présentaient une forme ressemblant nettement à un syndrome de Gitelman. Leur perte rénale de NaCl est moins prononcée et ils ont moins de complications rénales que ceux qui débutent la maladie à un âge plus jeune. Enfin, ils ont le plus souvent des mutations faux-sens que les autres (qui ont plutôt des délétions, des décalages du cadre de lecture et/ou des troncatures).

BJN58-Figure 1

La perte rénale de chlore est bien plus marquée dans le syndrome de Bartter 3 (mutation du gène codant pour CLCNKB) que dans les 1 (NKCC2) et les 2 (ROMK).

BJN58-Figure 2

 

Discussion

Il est très probable, que compte tenu que CLCNKB est aussi exprimé dans d’autres segments du néphron (comme le tube contourné distal), ces formes « peu sévères » reflètent plutôt d’une atteinte de ce segment que de la branche large de l’anse de Henle.

 

Conclusion

Le syndrome de Bartter 3 peut se diagnostiquer à l’âge adulte lorsqu’il y a une perte rénale de chlorure de sodium. Il peut se présenter dans un 1 cas/4 sous la forme d’un syndrome de Gitelman.

Il faut regarder le chlore (dans le sang et l’urine) quand on est néphrologue !

 

Les plus du papier

Une très grande cohorte par une équipe experte.

Corrélation génotype/phénotype.

 

Les critiques

Rétrospective, manque d’analyse des apparentés du premier degré le plus souvent.

Grande variabilité dans le suivi et manque de données initiales.

 

Merci à Jean-Philippe Bertocchio (Néphrologue à Paris, Président du CJN) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

BJN#57 Corticothérapie dans la néphropathie à IgA : toujours bénéfique ?

Effect of Oral Methylprednisolone on Clinical Outcomes in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Clinical Trial

Introduction

De nombreux essais récents remettent en cause l’immunosuppression dans la néphropathie à IgA, ou essaient de trouver des alternatives thérapeutiques. En effet, le niveau de preuve de la corticothérapie reste faible, et les effets indésirables mal connus.

Patients/matériels et méthodes

L’essai TESTING comporte 262 patients (523 screennés), de 100 centres différents (d’Océanie et Asie du Sud Est). Les critères d’inclusions étaient principalement le diagnostic histologique d’une néphropathie à IgA, chez des patients présentant un DFG entre 20 et 120 mL/min/1.73m² et une protéinurie supérieure à 1g/24h. Les patients ayant une indication formelle de corticothérapie (à l’appréciation du médecin investigateur) ou une contre-indication étaient exclus, tout comme ceux ayant reçu une immunosuppression dans l’année précédente. Les 2 groupes de randomisation recevaient un traitement conservateur maximal (bloqueurs du SRA à dose maximale tolérée + contrôle tensionnel), le groupe corticothérapie recevait en plus une corticothérapie de l’ordre de 0.7 mg/kg/j pendant 2 mois, suivi d’une décroissance progressive. Le suivi était de 5 ans.

Le critère de jugement principal était un critère composite associant réduction de moitié du DFG, IRCt et décès secondaire à la maladie rénale. La tolérance de la corticothérapie était également évaluée.

Résultats

La plupart des patients étaient jeunes (âge moyen 38.6 ans), 63% d’entre eux étaient de sexe masculin, avec une proportion importante de patients d’origine asiatique (95%). 87% des patients avaient une fonction rénale modérément à peu altérée (DFG >30 mL/min/1.73m²), la protéinurie moyenne était de l’ordre de 2.4g/24h.

Les inclusions ont dû être interrompues prématurément et l’aveugle levé du fait d’une analyse intermédiaire montrant un risque plus important d’effets indésirables (tableau 1), notamment infectieux dans le groupe corticothérapie (262 patients inclus vs 750 planifiés). L’analyse statistique des patients inclus retrouve une différence significative sur le critère principal en faveur du groupe traitement (figure 1), mais il n’y avait pas de différence significative entre les 2 groupes sur la protéinurie ou le DFG à 36 mois.

BJN 56 - Figure 1

BJN 56 - Figure 2

Conclusion

La corticothérapie est associée à un risque d’effet indésirable, notamment infectieux, plus important dans la néphropathie à IgA. Il existe un bénéfice potentiel sur le devenir des patients à long terme, mais cet essai ne permet pas de trancher du fait de son interruption prématurée.

 

Les plus du papiers :

  • Enfin un essai randomisé contrôlé dans la néphropathie à IgA
  • Une bonne étude des effets indésirable de la corticothérapie (15% des patients de l’étude concernés), qui concorde avec les données retrouvées dans la littérature

 

Les critiques

Des résultats qui posent plus de questions qu’ils n’apportent de réponses :

  • Cet essai est-il extrapolable aux patients d’origine caucasienne ?
  • Il semble exister un bénéfice de la corticothérapie sur le devenir rénal, mais pour quels patients ? Ce bénéfice est-il maintenu sur le long terme ?
  • Une prophylaxie anti infectieuse est-elle pertinente à l’introduction d’une corticothérapie ?
  • Quid du protocole de Locatelli communément utilisé, qui comporte des bolus de corticoides mais des doses de fond plus faibles ?

Merci à Louis de Laforcade (Néphrologue à Bourgoin Jallieu, Comité Scientifique du CJN) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

BJN#56 Echec précoce de la dialyse péritonéale: qui sont les patients à risque ?

Early failure in patients starting peritoneal dialysis: a competing
risks approach

Introduction

La survie en DP et en HD est équivalent pendant les 2 premières années du démarrage du traitement. Le dysfonctionnement du KT de DP reste une cause fréquente d’échec de DP, nécessitant un transfert rapide des patients en HD. Cette étude a pour objectif d’identifier les facteurs de risques de transfert précoce en HD chez les patients démarrant la DP.

Patients et méthodes

Tous les patients du RDPLF entre  janvier 2002 et décembre 2010 ont été inclus. La durée du traitement en DP avant le transfert en HD, les décès, les transplantations survenues pendant les premiers 6 mois on été analysés.

Résultats

Des 9675 patients évalués, 615 soit 6,3% ont été transférés en hémodialyse pendant les 6 premiers mois depuis le démarrage de la technique de DP. L’incidence cumulative de transfert en HD était de 6,6% à 6 mois. Les principales causes de transfert était les dysfonctionnements du  KT de DP ( 18.05%) et des raisons psychologiques (16.42%). En analyse multivariée, une transplantation avant le démarrage de la DP, le temps en HD et les péritonites était associés à une augmentation du risque de transfert en HD. La dimension du centre de dialyse était associé a une réduction du risque de transfert.

BJN 56

Discussion

Dans cette étude, les patients traités par hémodialyse avant le démarrage de la DP ainsi que les échecs de transplantation semblent être associés à un risque plus élevé d’échec précoce de DP. La réalisation d’un abord vasculaire préventif chez ces patients devrait être évaluée.

Merci à Salvatore Citarda (Néphrologue à Lyon, Comité Scientifique du CJN) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

BJN#55 Quand on détecte du donneur chez le receveur, ça chauffe…

Cell free DNA and active rejection in kidney allografts

Introduction

En transplantation cardiaque l’élévation de l’ADN circulant du donneur est associée à la survenue d’un rejet aigu du transplant. L’ADN circulant du donneur pourrait aussi permettre la surveillance du rejet aigu en transplantation rénale en absence de marqueurs non invasifs fiables et disponibles.

 

Patients/matériels et méthodes

Etude prospective observationnelle menée sur 384 patients transplantés rénaux, ayant eu une biopsie du greffon et un prélèvement sanguin. Etude menée sur un an dans 14 centres américains. Le taux d’ADN circulant du donneur est quantifié sur une plateforme de séquençage à haut débit. Les biopsies ont été lues et classées selon le Banff 2013.

 

Résultats

107 biopsies et prélèvements ont pu être analysés. 27 biopsies ont montré un rejet aigu humoral ou cellulaire. Le taux d’ADN du donneur circulant était significativement plus haut en cas de rejet aigu (1.6% versus 0.3%) et encore plus parlant lorsqu’il s’agissait d’un rejet aigu humoral (2.9% en moyenne, n=16) avec une aire sous la courbe de 0.87 pour la discrimination rejet aigu humoral versus autre. Le cut-off d’ADN circulant du donneur déterminé pour indiquer la probabilité de rejet aigu est >1%.

BJN#55 - Figure

 

Conclusion

Les plus du papier : il s’agit d’un marqueur innovant et non invasif

Les critiques : Les auteurs préconisent un suivi mensuel du taux circulant d’ADN du donneur ce qui est coûteux et nécessite une plateforme adaptée. De plus cette recherche n’est pas standardisée à l’heure actuelle.

Merci à Clothilde Muller (Néphrologue à Strasbourg, Comité Scientifique du CJN) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

BJN # 54 Du nouveau dans le traitement des rejets chroniques ?

Assessment of Tocilizumab (Anti-Interleukin-6 Receptor Monoclonal) as a Potential Treatment for Chronic Antibody-Mediated Rejection and Transplant Glomerulopathy in HLA-Sensitized Renal Allograft Recipients

Introduction

Augmenter la survie des greffons après transplantation rénale est un enjeu majeur. Le développement d’anticorps dirigés contre le donneur (DSA) conduit à un rejet chronique médié par les anticorps et à des lésions de doubles contours, responsables de la majorité des pertes de greffons aux Etats-Unis et en Europe. Cela réduit la qualité et la durée de vie des patients et augmente leur coût. Il n’existe pas à ce jour de traitements approuvés pour ces rejets chroniques. Les données suggèrent que la cytokine pro-inflammatoire interleukine 6 (IL-6) peut jouer un rôle important dans la génération de DSA et la survenue de rejet chronique médié par les anticorps. L’objectif de cette étude était donc d’étudier un traitement visant à bloquer le récepteur à l’IL6 (Tocilizumab) comme traitement du rejet chronique médié par les anticorps.

Patients/matériels et méthodes

Dans cette étude, les auteurs ont inclus 36 patients transplantés rénaux ayant un rejet chronique médié par les anticorps et pour certains des lésions de doubles contours et ayant eu un échec du traitement standard incluant des IVIg, du rituximab et/ou des échanges plamastiques. Les patients ont reçu un traitement de sauvetage avec du Tocilizumab en perfusions mensuelles.

 Résultats

Les patients traités par Tocilizumab ont démontré une bonne survie du greffon et du patient (80% et 91% à 6 ans, respectivement). Des réductions significatives des DSA et une stabilisation de la fonction rénale ont été observées à 2 ans. Aucun effet indésirable significatif ou aucun événement indésirable grave n’a été observé. L’étude de biopsies avant et après traitement ont montré une réduction de l’inflammation micro vasculaire (g+ptc de la classification de Banff) (p=0.0175), une diminution du marquage C4d (p=0.0318), ainsi qu’une stabilisation des lésions de doubles contours et de fibrose interstitielle et d’atrophie tubulaire.

BJN 54

Conclusion

Ainsi, le Tocilizumab fournit de bons résultats à long terme pour les patients atteints de rejet chronique médiés par les anticorps et de doubles contours, en particulier par rapport aux traitements historiques publiés. L’inhibition de la voie du récepteur de l’IL-6-IL-6 peut représenter une nouvelle approche pour stabiliser la fonction rénale et prolonger la vie des patients.

Les plus du papier

Il s’agit d’une des premières études démontrant un effet positif d’un traitement sur les rejets chroniques médiés par les anticorps.

Les critiques

L’étude est limitée par le petit effectif (n=36). Mais il s’agit d’une étude pilote et une nouvelle étude avec un plus grand nombre de patients est en cours.

Enfin il n’y a pas de groupe contrôle de patients ayant eu un rejet chronique médié par anticorps, ayant eu un échec du traitement standard et n’ayant pas reçu de Tocilizumab. Cependant la survie des greffons en comparaison aux données publiées est au-dessus de la moyenne ce qui est très encourageant.

Merci à Olivier Aubert (Néphrologue HEGP, Paris, Comité Scientifique du CJN) pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !