BJN#124 – Une nouvelle ère dans le traitement du diabète : quelle place et quel niveau de preuve pour les nouvelles classes thérapeutiques ?

SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists for nephroprotection and cardioprotection in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease. A consensus statement by the EURECA-m and the DIABESITY working groups of the ERA-EDTA.

Merci à Julie Beaume, néphrologue à Toulon, secrétaire du CJN, pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

Introduction :

Vrai enjeu de santé publique, le diabète touche plus de 8% de la population mondiale adulte. En quelques chiffres : risque cardiovasculaire (CV) multiplié par 3, HTA associée dans 90% cas et obésité dans 80% des cas, 30 à 50% des causes d’insuffisance rénale terminale. Et près de 50% des patients n’atteignent pas la cible d’HbA1c de 7%. Parmi l’arsenal thérapeutique, les agonistes du récepteur du GLP1 (GLP1ra) et plus récemment les inhibiteurs du SGLT2 (SGLT2i) ont un effet sur la mortalité cardiovasculaire et la progression de la néphropathie diabétique. Ce papier est une proposition de consensus de l’ERA-EDTA.  

Inhibiteurs des SGLT2

-Protection cardiovasculaire : l’empaglifozine a montré une diminution de la mortalité cardiovasculaire de 29%, de la mortalité toute cause de 24% et de 39% des hospitalisations pour insuffisance cardiaque parmi les patients avec e-DFG <60ml/min ou ratio protéine/créatininurie >300mg/g (essai EMPA-REG OUTCOME versus placebo, 7000 patients). Des résultats similaires ont été montrés avec la canaglifozine (CANVAS programme versus placebo, 10000 patients). Essai de montrant une non infériorité pour la dapaglifozine (DECLARE TIMI study versus placebo 17000 patients). Une méta analyse a conclu que les SGLT2i réduisaient de 11% le risque composite de mortalité CV/IDM/AVC chez les patients présentant au préalable des antécédents CV. Les pistes physiopathologiques sont plurofactorielles : diminution de la pression artérielle, effet diurétique natriurétique, diminution de la masse grasse, effet spécifique sur les myocytes

-Néphroprotection : diminution du risque composite progression de la macroprotéinurie, doublement de la créatinine, début de l’épuration extra rénale (EER) ou décès de cause rénale sous empaglifozine et canaglifozine quelque soit le niveau de DFG. La même méta analyse retient une diminution de risque de 45% chez les patients avec et sans maladie athéromateuse. Ces effets s’additionnaient à une prescription de bloqueur  du système renine angiotensine chez plus de 80% des patients sans augmentation des effets secondaires. Les mécanismes d’actions sont une diminution de l’hyperfiltration glomérulaire en diminuant la réabsorption tubulaire proximal de glucose et donc de sodium modifiant ainsi le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire et protégeant  les cellules tubulaires de la glucotoxicité et du stress oxydatif, une diminution de l’hypoxie rénale  avec possiblement effet anti inflammatoire et anti fibrosant.

–Sécurité d’emploi : 1) effet volémique d’augmentation de la créatininémie dans les 4 premières semaines de traitement associé à l’effet néphroprotecteur de la classe thérapeutique, réversible à l’arrêt du traitement et sans augmentation du risque d’insuffisance rénale aigue. 2) augmentation du risque de mycose génitale lié à la glycosurie majorée snas augmentation du risque d’infection du tractus urinaire. 3) pas d’augmentation du risque de cancer notamment urothélial en meta analyse. 4) augmentation risque amputation avec la canaglifozine  seulement (déplétion volémique plus importante ?)

Agonistes du récepteur du GLP1

-Protection cardiovasculaire : niveau de protection moins évident que pour les SGLTi. Concernant les molécules disponibles en France, le liraglutide  (essai LEADER) et l’albiglutide (essai HARMONY) ont montré respectivement une diminution du risque de mortalité toute cause/CV et du risque d’IDM (versus placebo). L’exenatide (essai EXSCEL) a montré sa non infériorité par rapport au placebo dans un essai non dimensionné pour montrer une éventuelle supériorité. Un doute subsiste pour les GLP1ra sur un effet classe ou lié à la molécule spécifiquement. Les mécanismes d’action en cause passent vraisemblablement par une amélioration du profil lipidique, diminution de la masse grasse

–Néphroprotection : diminution du risque d’apparition d’une macroprotéinurie sous liraglutide avec diminution de la pente de dégradation du DFG notamment dans le groupe des patients en stade III.  Résultats similaires aves l’exenatide et a priori avec l’albaglutide (publication en attente). En revanche pas de preuve sur un critère dur tel que le recours à l’EER ou la mortalité de cause rénale. Les GLP1ra modulent la sécrétion du peptide atrial natriurétique avec un effet diurétique et de préservation de la fonction endothéliale.

-Sécurité d’emploi : en méta analyse, pas de sur risque retrouvé concernant les calculs vésiculaires, pancréatite aigue, cancer médullaire  thyroïde ni d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.

Consensus et stratégie de prise en charge  (figures 1 et 2):

Une méta analyse de plus de 200 études concernant plus de 170000 patients a montré une supériorité  de ces 2 classes thérapeutiques par rapport aux inhibiteurs de la DPP4 en terme de mortalité avec un niveau de preuve supérieur pour les SGLTi. Ces derniers ont une autorisation d’utilisation en cas de DFH >45ml/min (même si utilisés jusque 30ml/min dans les études). A ce jour ils ne sont pas disponibles en France.