4. Les ARA2 font à leur tour leurs preuves

A la fin des années 70, suite à l’émergence des IEC, il y a un intérêt grandissant pour le blocage du récepteur 1 à l’angiotensine (ATR1). Les premières équipes tentent d’abord de développer des antagonistes peptidiques, en modifiant l’angiotensine 2 pour la rendre inactive tout en lui préservant une bonne affinité pour son récepteur. (1,2)
- La Saralasine fut obtenue par modification de 3 des 8 acides aminés de l’angiotensine 2. Cette molécule diminue la tension artérielle dans certaines situations. La Saralasine permit d’obtenir la preuve de concept de l’intérêt du blocage de l’ATR1 .
- La Saralasine avait une faible biodisponibilité de par sa nature peptidique, une courte durée d’action et une activité agoniste partielle, ce qui explique qu’elle ne fut jamais commercialisée
Les travaux furent ensuite consacrés au développement d’une substance non peptidique avec une forte affinité pour le récepteur à l’angiotensine et des propriétés inhibitrices.
- En 1982, 2 substances non peptidiques inhibitrices faibles furent découvertes. Une période de recherche empirique commença avec diverses tentatives de modification structurelles de ces substances pour tenter d’améliorer leurs propriétés.
- Le losartan est l’aboutissement de ces recherches. Il fut synthétisé pour la première fois en 1986. Les études princeps ont mis en évidence avec le losartan une diminution de la pression artérielle 8 à 13mmHg. (3,4) Le Losartan fut approuvé par la FDA en 1995 comme antihypertenseur en monothérapie ou en association avec les diurétiques thiazidiques. Les autres ARA2 furent développés dans les dix années suivantes. (1,2)
Dans la maladie rénale, plusieurs études animales avaient mis en évidence l’intérêt du Losartan pour diminuer la protéinurie et ralentir la néphropathie diabétique. Après le succès des IEC dans la maladie rénale chronique, il paraissait logique de tester également les ARAII dans cette indication. Les 2 essais majeurs à connaître sont les études RENAAL et IDNT.

RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-insulin dependant diabetes with Angiotensin II Antagonist Losartan)était un essai contrôlé randomisé en double aveugle placebo vs losartan de 50 à 100mg/j
Population : 1513 patients diabétiques de type 2 avec une néphropathie (UACR>300 + créatinine>1,5mg/dL) et un traitement antihypertenseur conventionnel.
Résultat principal : Réduction du risque relatif de survenue du critère principal combiné de 16 % (doublement de la créatinine sérique basale ou développement d’une IRC terminale ou décès toute cause) (p=0,02) sous losartan (cf ci dessus) après 3,4 ans de suivi moyen
Résultats secondaires : Sous losartan, la protéinurie a diminué de 35 % (p<0,001) (cf ci-contre), le risque d’insuffisance rénale terminale de 28 % (p=0,002) et l’incidence du doublement de la créatinine sérique de 25 % (p=0,006)
IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) était un essai contrôlé randomisé en double aveugle avec 3 groupes (placebo, irbesartan 300mg et amlodipine 10mg)
Population : 1715 patients diabétiques de type 2 avec une néphropathie diabétique, un diabète de type 2 et un traitement antihypertenseur conventionnel pour une cible de 135/85
Résultat principal : Réduction du risque relatif de survenue du critère principal combiné (même que pour RENAAL) de 20 % dans le groupe irbesartan (p=0,02) versus le groupe placebo et de 23 % versus le groupe amlodipine (p=0,006). La pression artérielle ne différait pas selon les groupes (cf ci dessus)
Résultats secondaires : Sous irbesartan, l’incidence du doublement de la créatinine a diminué de 29 % par rapport au groupe placebo (p=0,009) et de 39 % par rapport au groupe amlodipine (p<0.001)

D’autres essais randomisés contrôlés ont complété les données d’IDNT et de RENAAL et ont permis de démontrer l’efficacité d’autres ARA2.
L’étude IRMA II (Irbesartan MicroAlbuminuria II) a été réalisée avec 590 patients avec une HTA, un diabète de type 2 et une microalbuminurie qui ont été randomisés pour recevoir un placebo ou de l’irbesartan à 150 ou 300mg/j.
- Cette étude a montré que l’irbesartan diminuait le risque de développer une macroprotéinurie. Elle a retrouvé un effet dose de l’irbesartan puisque l’irbesartan 300 mg semblait plus efficace que l’irbesartan 150mg sur la protéinurie (Figure 1.).
MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) a été réalisée avec 332 patients avec une diabète de type 2 et une micralbuminurie qui ont été randomisés pour recevoir du valsartan 80 ou de l’amlodipine 5 pendant 24 mois. Une cible tensionnelle de 135/85 et le valsartan ou l’amlodipine pouvaient être doublés au besoin.
- Le valsartan a été supérieur à l’amlodipine sur le critère de jugement principal, l’albuminurie [56% de la valeur à l’inclusion (IC95 49,6-63) versus 92 % (IC95 81,7-102,7)]. Cette différence d’albuminurie a été obtenue sans différence tensionnelle significative entre les groupes (Figure 3). (2)
A signaler qu’à l’époque, le rôle prédictif de l’albuminurie n’était pas encore totalement bien établi. Aujourd’hui, le niveau de preuve est suffisant pour considérer l’albuminurie comme un surrogate endpoint pour les événements rénaux chez les patients diabétiques alors que l’évolution de la créatininémie à l’initiation des bloqueurs du SRAA serait plutôt un critère de tolérance
(BF Palmer. Diabetes Obes Metab 2023)