5 – Essor et déclin du double blocage du SRAA – Club des jeunes néphrologues

Les IEC et les ARA2, malgré leur efficacité incontestable, ne parviennent pas à contrôler totalement l’HTA et la protéinurie chez 50 % des patients
Plusieurs explications et travaux ont permis de comprendre les causes de ce semi-succès :
- Les mécanismes de l’HTA sont multiples et ne dépendent pas uniquement de l’activation du SRAA
- Il existe une activation de mécanismes de contre régulation.
  - Ainsi, les IEC entraînent une augmentation de la concentration de rénine circulante tandis que les ARA2 entraînent une augmentation des concentrations de rénine et d’angiotensine 2,
- Le blocage assuré par les IEC et les ARA2 est incomplet et limité dans le temps et certains patients gardent des concentrations élevées d’angiotensine 2 sous IEC ou d’aldostérone sous ARA2 (1).
  - La persistance de ces concentrations élevées apparaît associée à un moins bon pronostic chez les patients avec une insuffisance cardiaque congestive mais également avec un moins bon pronostic rénal dans la néphropathie diabétique (Figure) (2,3)

Du fait des limites des IEC et ARA2 en monothérapie, plusieurs essais ont testé l’association de ces deux classes dans les néphropathies
L’essai COOPERATE en 2003 avait mis en évidence un bénéfice de l’association trandolapril et losartan chez des patients avec une MRC non diabétique. L’étude a été rétractée en 2009 mais a été à l’origine de débats passionnés dans la communauté néphrologique.
L’étude ONTARGET en 2008 sur 25620 patients à haut risque cardiovasculaire n’a pas montré de bénéfice cardiovasculaire de l’association ramipril + telmisartan par rapport au ramipril ou au telmisartan en monothérapie.
- Il était retrouvé une majoration des épisodes d’insuffisance rénale aiguë.
- ONTARGET n’était toutefois pas une étude avec une proportion importante de patients avec une MRC (1).
Chez les patients avec une néphropathie diabétique protéinurique, l’étude VA NEPHRON-D n’a pas retrouvé d’effet protecteur sur un critère combiné (diminution du DFG > 30mL/min/1,73m2, décès ou IRCterminale) de l’association lisinopril-losartan par rapport à une monothérapie
- Cette étude a été stoppée prématurément en raison d’un surrisque d’IRA et d’hyperkaliémie malgré une diminution de la protéinurie plus marquée dans le groupe avec un double blocage (Diminution de 786 à 517mg/g du ratio versus 829 à 701mg/g dans le groupe monothérapie ; p<0,001) (2).
A noter qu’il est possible que l’effet antiprotéinurique du double blocage puisse être également obtenu par l’utilisation de doses supramaximales d’IEC/ARA2 (3)
Ces échecs expliquent que double blocage pour la prise en charge des néphropathies protéinuriques ne soit actuellement presque plus employé et réservé à des patients très sélectionnés. L’apparition des iSGLT-2 a encore réduit la place pour le double blocage.