6 – L’échec de l’aliskiren – Club des jeunes néphrologues

La compréhension du fonctionnement du SRAA a évolué depuis la fin des années 1990 avec l’identification du récepteur conjoint à la rénine et à la prorénine.
On trouve de fait l’utilisation fréquente de l’appellation récepteur à la (pro)rénine ou (P)RR (1).
La découverte de ce récepteur permet de présenter la rénine comme une hormone et non plus comme une enzyme avec une potentielle implication directe du (P)RR dans le développement de la fibrose rénale et cardiaque (1,2).
Le (P)RR est exprimé dans les cardiomyocytes, les cellules musculaires lisses et endothéliale et dans les cellules mésangiales, les podocytes et les cellules tubulaires distales (1).
C’est dans ce contexte et dans celui des limites du blocage du SRAA que les inhibiteurs directs de la rénine ont été développés.

Étude ALTITUDE (ALiskiren Trial In Type 2 diabetes Using cardiorenal endpoints) (1)
- ALTITUDE était un essai randomisé contrôlé en double aveugle sur 8561 patients dans 36 pays qui visait à évaluer l’efficacité de l’adjonction d’aliskiren ou d’un placebo en ajout à un IEC ou un ARA2 chez des patients diabétiques de type 2 avec une microalbuminurie, une macroalbuminurie ou une maladie cardiovasculaire
- Le critère de jugement principal était un critère composite incluant des événements cardiovasculaires et rénaux (dont l’IRC terminale et le doublement de la créatinine par rapport à la valeur initiale)
- L’essai a été arrêté après la seconde analyse intermédiaire en l’absence d’efficacité [survenue du critère de jugement chez 18,3 % des patients sous aliskiren vers sus 17,1 % des patients sous placebo (IC95, 0,98-1,20;p=0,12)] et devant un excès d’hyperkaliémies et d’hypotensions et une tendance non significative à la survenue en excès d’événements cardiovasculaires (AVC non fatals et décès d’origine cardiovasculaire) et de complications rénales en association à un inhibiteur du SRA
- Cet essai a conduit la FDA, l’EMEA, l’ANSM à déconseiller l’association aliskiren-bloqueur SRA
- L’hypothèse d’un effet délétère direct de l’aliskiren a été soulevée et pourrait expliquer une partie des effets secondaires. Il est possible que l’aliskiren diminue l’expression du récepteur de la (pro)rénine ce qui pourrait avoir un effet délétère sur la structure glomérulaire
D’autres essais assez décevants ont accompagné l’essai ALTITUDE (APOLLO, ATHMOSPHERE, AQUARIUS) et expliquent que ce traitement ne soit plus remboursé actuellement