La maladie débute par :
- Une rupture de tolérance immunitaire envers les antigènes cibles des ANCA (PR3 et MPO), entrainant leur production.
- Une pré-activation des neutrophiles (priming) qui favorise l’expression membranaire et le relargage de MPO et de PR3, habituellement confinées aux granules intracellulaires.
Plusieurs facteurs contribuent à ces 2 évènements.
A. Facteurs génétiques
- Une association existe entre certains allèles du système HLA et la survenue des VAA, davantage corrélée au type d’ANCA qu’au phénotype clinique (PAM/GPA) (Tableau 1).
- Des variants du gène PTPN22 et CTLA4, impliqués dans l’activation des lymphocytes sont associés aux 2 types de VAA.
- L’alpha-1 antitrypsine (AAT), codée par le gène SERPINA1, est un inhibiteur naturel de la protéinase 3 (PR3). Un déficit en AAT, lié à des variants de SERPINA1, entraîne une élévation du taux plasmatique de PR3 et accroît le risque de développer une VAA-PR3.
B. Facteurs environnementaux et infectieux
Bien qu’aucun facteur isolé ne soit suffisant pour déclencher la maladie, plusieurs expositions sont associées au risque d’initiation ou de rechute de la VAA :
- Facteurs infectieux: l’incidence accrue de la GPA en hiver suggère un déclencheur infectieux, actuellement non identifié. Le portage nasal chronique de Staphylococcus aureus favorise l’apparition et les rechutes de GPA, et le co-trimoxazole réduit significativement le risque de rechute.
- Expositions professionnelles, toxiques et environnementales: la poussière de silice (notamment après tremblement de terre ou chez les prothésistes dentaires) multiplie par 2 à 4 le risque de VAA, avec une atteinte rénale plus fréquente. L’exposition agricole (produits phytosanitaires, élevage), certains solvants et le tabac (associé à un risque augmenté de 1,5 à 3 fois, notamment aux VAA-MPO), le levamisole (utilisé comme produit de coupe de la cocaïne) ont également été incriminés.
- Médicaments : le Propylthiouracile (antithyroïdien de synthèse) est associé au risque de VAA-MPO. Des cas sporadiques ont été rapportés avec les inhibiteurs de check-point immunitaires.
C. Mécanismes immunologiques d’exposition des auto-antigènes
- Apoptose anormale des neutrophiles: un défaut de régulation ou de clairance des polynucléaires apoptotiques entraîne l’exposition membranaire de PR3 et MPO. L’administration expérimentale de neutrophiles apoptotiques chez le rat induit la production d’ANCA.
- NETose (Neutrophil Extracellular Traps): lors d’une activation intense, les neutrophiles peuvent subir une forme de mort cellulaire appelée NETose, où ils libèrent des filaments de chromatine (ADN et histones) associés à la MPO et à la PR3, formant des filets extracellulaires (NETs). Ces NETs sont captés par les cellules dendritiques et présentés au système immunitaire, favorisant l’auto-immunité. Les ANCA peuvent eux-mêmes stimuler la NETose, et les NETs issus de patients atteints de VAA sont plus résistants à la dégradation, créant une boucle d’amplification pathologique.
D. La pré-activation (priming) des neutrophiles
La translocation membranaire de PR3 et MPO, les rendant ainsi accessibles aux ANCA circulants, nécessite un état de priming neutrophilique induit par divers signaux inflammatoires (infectieux et/ou environnementaux) :
- Cytokines pro-inflammatoires : TNF-α, IL-1β
- Composants bactériens : lipopolysaccharide (LPS)
- Facteurs du complément : notamment C5a, qui joue un rôle majeur dans la sensibilisation des neutrophiles aux ANCA
