Génétique : Modes de transmission 3/7

3. Maladies à transmission autosomique dominante

Définition :

Une maladie est transmise selon le mode autosomique dominant si le gène en cause est porté par un autosome et si la présence d’un seul allèle muté suffit pour que la maladie se manifeste. Les individus hétérozygotes (A/a) pour le gène en cause sont malades. Généralement, les individus homozygotes (A/A), s’ils sont viables, sont plus sévèrement atteints par la maladie.

Caractéristiques :

Il y a autant de filles que de garçons atteints parce que le gène impliqué est sur un autosome qui peut aussi bien se trouver chez un garçon que chez une fille.

Une personne malade a un de ses deux parents atteint.

Une personne malade a un risque de 50% de « transmettre » la maladie à chacun de ses enfants.

A chaque grossesse, le risque que l’enfant soit malade est de 50%, parce qu’à chaque fois, l’individu atteint a un risque sur deux de transmettre l’allèle muté (A) et une chance sur deux de transmettre l’allèle non pathologique (a).

La transmission des maladies autosomiques dominantes s’effectue sans saut de génération (transmission verticale), si la pénétrance est complète.

Exemples : PKRAD , MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young)

Un des deux parents d’un individu malade est atteint.
La transmission est verticale (pas de saut de génération).
Hommes et femmes sont malades.
La transmission est identique quel que soit le sexe du parent atteint. Une personne saine ne peut pas « transmettre » la maladie.

Particularités Mutation de novo :

ll peut arriver qu’une mutation récente, mutation de novo ou néomutation, se produise dans une cellule sexuelle d’un des deux parents.

Si cette mutation est à l’origine d’un allèle pathologique dominant, bien qu’aucun des parents ne soit atteint, un ou plusieurs de leurs enfants peuvent être malades et transmettre la mutation à leur descendance.

Même si la maladie est d’origine génétique, il n’y a pas d’histoire familiale liée à celle-ci.

Pour certaines maladies, comme la maladie de Marfan le taux de néomutations est très élevé.

Certaines néomutations sont favorisées par un âge paternel avancé.

Particularités : Pénétrance incomplète

La pénétrance est la probabilité d’être atteint par la maladie quand on a le génotype à risque. La pénétrance d’une maladie est complète (égale à 1) quand tous les individus porteurs de l’allèle muté (génotype à risque) sont malades.

On parle de pénétrance incomplète lorsque tous les porteurs du génotype à risque ne sont pas malades.

La pénétrance peut être incomplète si la maladie dépend de l’environnement, de l’expression d’un autre gène, ou d’une expression inégale des deux copies du gène.

Les syndromes de prédisposition au cancer présentent fréquemment une pénétrance incomplète. Dans certaines maladies, la pénétrance incomplète est due à l’expression tardive de la maladie. L’âge d’apparition des premiers symptômes est variable d’un malade à l’autre, et parfois des personnes décèdent avant d’avoir eu des manifestations cliniques.

Dans une maladie à pénétrance incomplète, il peut y avoir des sauts de génération (exemple rétinoblastome pénétrance de 90%).

Particularité : Expressivité variable

Dans une même famille, des personnes ayant hérité́ de la même mutation peuvent parfois présenter des symptômes cliniques différents, touchant éventuellement des organes ou des tissus différents. On dit alors que la maladie a une expressivité́ variable (exemple neurofibromatose).

La pénétrance incomplète est une des formes possibles de l’expressivité variable, correspondant à un génotype à risque où la maladie serait sans signes cliniques observables.