BJN#163 – Pour changer des inhibiteurs de SGLT2 dans la néphropathie diabétique…

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BJN#163 – Pour changer des inhibiteurs de SGLT2 dans la néphropathie diabétique…

Effects of Selonsertib in Patients with Diabetic Kidney Disease

Merci à Marion Delafosse, Interne en Néphrologie à Lyon, contributrice à la BJN, pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

Introduction

La néphropathie diabétique est l’une des causes les plus fréquentes d’IRCT dans le monde, et malgré l’efficacité des bloqueurs du système rénine-angiotensine pour ralentir la dégradation de la fonction rénale (études RENAAL et IDNT notamment), ils restent souvent insuffisants. Outre les très médiatisés inhibiteurs de SGLT2, des molécules agissant sur le stress oxydant sont à l’étude pour limiter l’inflammation et la fibrose rénale. Parmi elles, le selonsertib, un inhibiteur d’ASK1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1), a montré son efficacité dans des modèles murins de néphropathie diabétique. L’objectif de cette étude est donc d’en étudier la tolérance et l’efficacité chez l’homme.

Patients/matériels et méthodes

Cette étude américano-canadienne de phase 2 concernait des patients diabétiques de type 2 avec une néphropathie diabétique dite réfractaire (IRC stade IIIa/b ou IV et rapport albuminurie/créatininurie (A/C) > 600/300/150mg/g respectivement, malgré un traitement optimal comprenant IEC ou ARA II en l’absence de contre-indication). Les patients étaient randomisés en 4 bras : selonsertib à la dose de 2, 6 ou 18mg ou un placebo. Le critère de jugement principal était l’évolution du DFGe (selon MDRD) à 48 semaines de traitement et le critère secondaire l’évolution du rapport A/C.

Résultats

333 patients ont été inclus entre juin 2014 et juillet 2016. L’âge moyen des patients était de 63ans avec 68% d’hommes et 72% de blancs. Les groupes étaient comparables hormis pour la proportion de blancs qui était plus importante dans le groupe selonsertib 18mg.

Il n’y avait pas de différence sur l’évolution du DFGe entre le placebo et les 3 posologies de selonsertib, avec respectivement une différence de DFGe de 0.38±1.21, 0.84 ±1.22 et -0.87±-1.23mL/min/1.73m2 entre le groupe placebo et le selonsertib à 2, 6 et 18mg.

A noter une augmentation aiguë (dans les 4 semaines suivant l’introduction du traitement) de la créatininémie avec le selonsertib, due à une inhibition de sa sécrétion tubulaire. Les auteurs ont donc réalisé une étude post-hoc (excluant également les 20 patients issus de 2 centres devant des données aberrantes) pour comparer les courbes de décroissance du DFG entre la 4ème et la 48ème semaine. Dans cette analyse post-hoc, la baisse du DFGe est significativement plus faible dans le groupe selonsertib versus placebo (différence de 3.11±1.53mL/min/1.73m2/an, IC95% (0.10-6.13), p=0.043).

Par ailleurs, il n’y avait pas de différence entre les 4 groupes en termes d’évolution du rapport A/C ou de la fréquence des effets indésirables.

 

Conclusion

Le selonsertib apparaît comme une molécule sûre mais n’a pas montré son efficacité quant à l’évolution du DFGe ou du rapport A/C après 48 semaines d’utilisation. Ces résultats sont en partie expliqués par une inhibition aiguë de la sécrétion tubulaire de créatinine par le selonsertib, et les analyses post-hoc sont en faveur d’un ralentissement du déclin de la fonction rénale avec le selonsertib 18mg, chez des patients ayant une néphropathie diabétique dite réfractaire.

Les plus du papier

Etude multicentrique contrôlée randomisée

Choix de patients ayant déjà un traitement « optimal » de la néphropathie diabétique (>87% des patients sous IEC et/ou ARA II)

Les critiques

Les auteurs ne précisent pas comment la néphropathie diabétique est objectivée (insuffisance rénale et protéinurie ne sont probablement pas suffisant…surtout quand seulement 82% des patients sont décrits comme diabétiques dans le tableau des caractéristiques initiales)

Inhibition de la sécrétion tubulaire de créatininémie non prévue et ayant entraîné un critère de jugement principal peu pertinent.

Suivi de 48 semaines un peu court pour espérer un effet sur le déclin de la fonction rénale

2 centres exclus dans les analyses post-hoc pour des données aberrantes…soit 20 patients quand même.

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