BJN#159 – La difelikefaline pour le traitement du prurit des patients hémodialysés?

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BJN#159 – La difelikefaline pour le traitement du prurit des patients hémodialysés?

A Phase 3 Trial of Difelikefalin in Hemodialysis Patients with Pruritus

Merci à Jean-Philippe Hammelin, Néphrologue à Douai, Contributeur à la BJN, pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

Introduction : Plusieurs études montrent que le prurit est fréquent (jusqu’à 60% des p.) et invalidant chez les patients hémodialysés, source d’une moins bonne qualité de vie, et est associé à un sur-morbi-mortalité. Cependant, il n’existe aucun traitement spécifique validé par des données scientifiques solides face à cette problématique.

La physiopathologie du prurit « urémique » est complexe et multiple. Elle implique notamment une dysrégulation des récepteurs opioïdes kappa périphériques. La difelikefaline est un agoniste sélectif de ces récepteurs. C’est un petit peptide hydrophile qui ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique. En agissant sur les neurones périphériques et les cellules immunitaires, il a des propriétés antiprurigineuses, déjà étayées par des études de phase 2 chez des patients hémodialysés.

Malades & méthode : Cet étude américaine multicentrique (KALM-1) en double-aveugle, a inclus des adultes hémodialysés 3x/semaine, depuis au moins 3 mois, présentant un prurit modéré à sévère, défini par un score hebdomadaire moyen >4 sur l’échelle WI-NRS (Worst Itching Intensity Numerical Rating Scale, qui est une « EVA du prurit » : 0=pas du prurit).

Les patients sont randomisés dans un groupe difelikefaline IV 0.5 µg/kg en fin de séance de dialyse, ou placebo. Les traitements « adjuvants » antiprurigineux sont autorisés s’ils sont prescrits à l’inclusion, mais leur prescription pendant l’étude est interdite. L’étude dure 3 mois, suivie de 2 semaines de suivi après sevrage.

Le critère de jugement principal est le taux de patients dont le score hebdomadaire moyen baisse d’au moins 3 pts sur l’échelle WI-NRS, entre le début et la fin de l’étude.

Les critères secondaires évaluent surtout la qualité de vie par des échelles spécifiquement dédiées au prurit : l’échelle 5-D (de 5 à 25), et Skindex-10 (de 0 à 60), les scores les plus élevés indiquant une moindre qualité de vie.

Résultats : 378 p. ont été inclus entre février et décembre 2018. Les 2 groupes sont homogènes et constitués d’une population « classique » : âge d’environ 57 ans, 60% d’hommes, majoritairement blancs ou noirs, dialysés depuis >4 ans, sur IRC d’origine diabétique ou vasculaire essentiellement. Le prurit dure en moyenne depuis > 3ans, et est important (>7/10 sur l’échelle WI-NRS en moyenne). La bilirubine est normale, les patients sont légèrement hypocalcémiques-hyperphosphatémiques. Près de 40% dans chaque groupe reçoit un ttt antiprurigineux, majoritairement des anti-H1.

L’effet de la difelikefaline sur le prurit est rapide (dès la 1ere semaine) et significatif. Près de la moitié des p dans le gpe ttt voient leur score hebdomadaire moyen WI-NRS diminuer d’au moins 3 pts, contre environ 28% dans le gpe placebo ; 37% des p du gpe difelikefaline obtiennent au réduction d’au moins 4 pts, VS 18% dans le groupe placebo. Le bénéfice est également observé dans le sous-groupe des patients déjà traités par un anti-prurigineux. La qualité de vie est également significativement améliorée.

Le taux d’EI global est similaire dans les 2 gpes (69 et 62%), source d’arrêt du traitement dans 8% des cas dans le gpe ttt VS 5% dans le gpe placebo. Les EI les plus fréquents dans le gpe difelikefaline sont : la diarrhée, les sensations vertigineuses, et les vomissements, d’intensité faible à modérée, et réversibles à l’arrêt du ttt. Le taux d’EI graves est également similaire (26 et 22%), sans que l’on puisse clairement relier ces évènements à la difelikefaline (hyperkaliémie, infection…). Le taux de décès est identique (1%). Aucun symptôme de dépendance n’a été relevé pendant la phase de 2 semaines après arrêt du ttt, et aucun EI morphinique n’a été relevé pendant l’étude.

En conclusion, ce nouveau ttt a une efficacité rapide et qui semble stable dans le temps, et ce, même chez les patients bénéficiant déjà d’un ttt antiprurigineux, sans induire d’EI morphiniques ou de dépendance. Un essai est en cours chez les patients IRC non dialysés.

Points positifs : Nouveau médicament qui semble efficace, nouvelle façon d’appréhender le prurit. Etude bien menée.

Points négatifs : pas de renseignements sur les variables de la dose de dialyse (voie d’abord, PRU, Kt/V, débit sanguin, type et surface du dialyseur…), ni sur la technique précisément employée (HD ?HDF ?).

Niche thérapeutique qui semble assez faible (problématique qui semble assez rare en France, peut-être sous-diagnostiquée ?).

Pas de mention d’une recherche approfondie d’un diagnostic alternatif au prurit urémique.

Financement non-indépendant.

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