BJN#167 – Le Stiripentol, nouveau traitement de l’hyperoxalurie?

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BJN#167 – Le Stiripentol, nouveau traitement de l’hyperoxalurie?

Stiripentol protects against calcium oxalate nephrolithiasis and ethylene glycol poisoning

Merci à Cécile Teuma, Néphrologue à Villefranche sur Saône, pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

Introduction

L’oxalurie est un promoteur de la lithiase oxalo-calcique. La production hépatique d’oxalate résulte de la transformation du glyoxylate par la lactate dehydrogenase de type 5 (LDH5). Des déficits enzymatiques dans la chaîne de production de l’oxalate sont à l’origine des hyperoxaluries primitives type 1, 2 ou 3. L’éthylène glycol est également métabolisé en oxalate, favorisant des IRA par néphropathie cristalline après intoxication aigue. En 2015, il a été montré l’inhibition de l’isoenzyme LDH5 neuronale par le Stiripentol, anti épileptique utilisé chez l’enfant dans le syndrome de Dravet.

Question : Est-ce que le Stiripentol peut réduire l’oxalurie en bloquant l’iso enzyme hépatique LDH5 ?

Résultats

  • In vitro : Baisse significative et dose dépendante de la production d’oxalate dans les hépatocytes cultivées dans un milieu riche en hydroxyproline puis exposés à des concentrations thérapeutiques de Stiripentol (5 – 100 μg/ml) (p=0,03) (Figure 1A). Dans les hépatocytes transfectés par siARN bloquant l’expression de LDHA (sous unité de LDH5), baisse de 60 à 70% de la production d’oxalate ; l’ajout de 10 μg/ml de Stiripentol à ces cellules diminue encore la production d’oxalate suggérant que la majorité de la production d’oxalate est bien liée à LDH5. (Figure 1B)

  • In vivo: Diminution de l’excrétion urinaire d’oxalate (ratio oxalate/creatinine urinaire) chez 6 rats traités par Stiripentol per os 200 mg/kg pendant 2 jours (0,16 à 0,11 ±0,01 mmol/mmol, p= 0,002). Retour à la production basale d’oxalate après 4 jours de wash out du médicament.(Figure 1C)
  • Intoxication à l’éthylène glycol :
  • Présence chez tous les animaux sacrifiés 2 jours après empoisonnement par Ethylène Glycol (EG) d’une cristallurie positive (oxalate de calcium mono et dihydraté)
  • Volume cristallin moyen 20 fois plus bas chez les animaux qui avaient reçu EG et Stiripentol 300 mg/kg versus EG seul (9467 ± 2259 μm^3/mm^3 versus 201766 ± 95023 μm^3/mm^3, p=0,004).
  • Effet protecteur du Stiripentol vis à vis du risque d’IRA après intoxication à l’EG (SCr 78,2 ± 9,6 versus 297,1 ± 74,4 μmol/L, p= 0,0002).
  • Protection vis à vis de la néphropathie cristalline :
  • Chez les 16 rats traités par hydroxyproline et calcium : augmentation de l’oxalurie; apparition de cristaux urinaires d’oxalate de calcium,
  • Chez les 8 des 16 rates recevant en parallèle Stiripentol per os une fois par jour pendant 16 jours versus les 8 ne recevant pas le Stiripentol: oxalurie significativement inférieure, volume cristallin inférieur, diminution significative des dépôts tissulaires rénaux OxCa à l’analyse morphométrique, insuffisance rénale moins sévère.
  • Diminution oxalurie chez l’humain : diminution significative de l’excrétion urinaire d’oxalate chez les enfants épileptiques non lithiasiques traités par Stiripentol versus enfants du même âge atteints de Cystinurie.

 

Conclusion                                                      

Le stiripentol baisse la production d’oxalate hépatique par inhibition de l’isoenzyme LDH5 in vitro et diminue l’excrétion urinaire d’oxalate dans un modèle murin in vivo à des doses thérapeutiques, procurant un effet protecteur contre la néphropathie cristalline d’oxalate de calcium et l’intoxication à l’EG.

Ce médicament apporte donc un espoir chez ces populations de patients, en particulier les enfants souffrant d’hyperoxalurie primitive jusqu’à présent sans grande option thérapeutique efficace.

Relative bonne tolérance du Stiripentol (effet anorexigène avec perte de poids, interaction avec cytochromes P450, neutropénie)

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