BJN #282: Association of Complement Genetics with Outcomes in IgA Nephropathy

Merci à Anna Duval de nous partager son travail publié dans le CJASN cette année, résumé sous forme de BJN.

L’article publié s’intitule: Association of Complement Genetics with Outcomes in IgA Nephropathy. 

 

Introduction

L’activation du complément joue un rôle important dans la physiopathologie de la néphropathie à IgA (IgAN). Les dépôts mésangiaux d’IgA induisent une activation préférentielle des voies alterne et lectine du complément, favorisant l’inflammation glomérulaire et la progression de la fibrose rénale.

Des études d’association pangénomique ont identifié un locus de susceptibilité situé au niveau des gènes CFH-CFHR. Ces données suggèrent que des variations constitutionnelles fines de la régulation du complément pourraient modifier le risque de développer une IgAN.

En revanche, la relation entre ces variants génétiques du complément, la sévérité de la maladie et son pronostic rénal reste moins bien établie. De plus, les données fonctionnelles permettant d’établir le caractère réellement pathogène de certains variants rares sont limitées.

 

Hypothèse

Déterminer si des variants rares ou certains haplotypes des gènes du complément étaient associés à la susceptibilité et au pronostic rénal de l’IgAN.

 

Méthodes

Il s’agit d’une étude multicentrique française (Strasbourg, Saint Etienne) incluant 260 patients adultes atteints d’IgAN primitive.

L’étude des gènes du complément a été réalisée par un séquençage ciblé par next-generation sequencing des gènes CFH, CFI, CFB, MCP (CD46), C3 et CFHR5.

La fréquence des variants rares non synonymes (MAF < 0,1 %) ainsi que des haplotypes de CFH, MCP et CFB a été comparée à celle de la population européenne issue de la cohorte 1000 Genomes.

Des études fonctionnelles in vitro ont été réalisées sur des protéines FH recombinantes afin d’évaluer l’impact des variants identifiés sur la capacité de régulation du complément.

 

Le critère pronostique principal était la survenue d’une défaillance rénale au cours du suivi. Les analyses multivariées prenaient en compte les facteurs pronostiques connus de l’IgAN (age, sexe, DFGe au diagnostic, protéinurie au diagnostic, sévérité des lésions histologies selon la classification MEST-C score).

 

Résultats

Mise en évidence d’une augmentation modeste mais statistiquement significative de la fréquence des variants rares codants de CFH chez les patients atteints d’IgAN par rapport aux témoins européens : environ 4,6–5 % contre 1,8–2 % (p=0.03). Un faible excès de variants considérés comme pathogènes ou probablement pathogènes était également observé.

Les études fonctionnelles ont montré que 5/12 variants non synonymes identifiés au niveau CFH présentaient une diminution de leur activité régulatrice du complément, renforçant la plausibilité biologique d’un rôle pathogène de certains de ces variants.

Concernant les haplotypes, l’haplotype CFH-H2 était associé à une diminution du risque de développer une IgAN de forme sévère (OR 0,52 ; IC95 % 0,34–0,79 ; p = 0,03).

À l’inverse, l’homozygotie pour l’haplotype MCP ggaac était associée à un risque accru d’évolution vers la défaillance rénale à 15 ans (HR 2,83 ; IC95 % 1,20–6,68 ; p = 0,02 après ajustement multivarié). Cet haplotype comporte notamment des polymorphismes régulateurs susceptibles de diminuer l’expression de MCP/CD46 à la surface cellulaire et de réduire la capacité locale à contrôler l’activation du complément.

Ces résultats suggèrent un double rôle des anomalies génétiques du complément dans l’IgAN : certaines variants augmenteraient la susceptibilité à la maladie tandis que d’autres influenceraient sa progression. Il est toutefois essentiel de ne pas assimiler à ce stade ces deux mécanismes à une capacité à prédire la réponse aux traitements inhibiteurs du complément.

Conclusion

Cette étude renforce l’hypothèse d’un rôle du complément dans la physiopathologie et le pronostic de l’IgAN. Les variants rares de CFH et certains l’haplotype MCPggaac homozygote pourraient constituer des biomarqueurs pronostiques utiles pour identifier les patients à risque d’évolution défavorable.

Cependant, ces résultats restent exploratoires et ne justifient pas actuellement un dépistage génétique systématique du complément chez tous les patients atteints d’IgAN.

Ils ne permettent pas non plus de conclure que les patients porteurs d’un variant de CFH ou de l’haplotype MCP ggaac constituent les meilleurs candidats aux traitements inhibiteurs du complément.

Points forts

* Étude française, cohorte phénotypée avec un suivi clinique et rénal permettant l’étude d’événements pronostiques à long terme

* Approche combinant génétique et étude fonctionnelle, particulièrement importante dans le domaine de la génétique du complément où la simple identification d’un variant rare ne suffit pas à établir son caractère pathogène.

* Mise en évidence d’une association entre l’haplotype MCP ggaac homozygote et la progression vers l’insuffisance rénale terminale, ce qui constitue probablement le résultat présentant le plus grand intérêt pronostique.

* Distinction intéressante entre les déterminants génétiques pouvant intervenir dans la susceptibilité à la maladie et ceux susceptibles d’intervenir dans sa progression.

* Données physiopathologiques cohérentes avec les mécanismes connus de l’IgAN.

* Les résultats apportent un argument supplémentaire en faveur de l’étude de l’inhibition du complément, notamment de la voie alterne, dans l’IgAN.

* Ils fournissent également une base rationnelle pour développer à l’avenir une approche intégrant génétique, histologie et biomarqueurs du complément afin de mieux phénotyper les patients.

Points faibles

* Étude exploratoire nécessitant une validation dans des cohortes indépendantes avant tout utilisation clinique.

* Cohorte fortement enrichie en formes sévères. Une proportion très importante des patients a évolué vers l’insuffisance rénale terminale, avec une survie rénale médiane relativement courte. Cette caractéristique est probablement liée au caractère rétrospectif de la cohorte et à l’inclusion préférentielle de patients transplantés ou inscrits sur liste de transplantation. Cette sélection est intéressante pour rechercher des déterminants de progression, mais elle limite fortement la généralisation des résultats à l’ensemble de la population atteinte d’IgAN, notamment aux formes moins sévères.

* Faible nombre de patients porteurs des variants génétiques d’intérêt. Malgré une cohorte importante pour une étude génétique ciblée du complément, le nombre absolu de patients porteurs de variants pathogènes ou probablement pathogènes de CFH reste faible. De même, moins de 7 % des patients étaient homozygotes pour l’haplotype MCP ggaac, avec une diminution progressive des effectifs au cours du suivi. L’estimation de son effet pronostique doit donc être interprétée avec prudence.

* Les variants rares de CFH sont associés à la susceptibilité, mais pas clairement au pronostic. L’augmentation observée chez les patients atteints d’IgAN soutient surtout la plausibilité biologique d’un rôle du complément dans la maladie. Elle ne permet pas, à ce stade, d’utiliser ces variants comme outils de stratification pronostique individuelle.

* Absence de phénotype clinique ou histologique clairement spécifique chez les porteurs de variants rares de CFH. En particulier, l’étude ne montre pas d’association nette entre ces variants et un phénotype de microangiopathie thrombotique.

* Population essentiellement européenne limitant l’extrapolation à d’autres populations

* Absence d’analyse des interactions entre génétique et dépôts histologiques (pas de relecture centralisée des lames).

 

Cette étude ne permet pas encore de déterminer qui traiter par inhibiteur du complément, mais elle contribue à identifier quels marqueurs pourraient être utiles demain pour mieux sélectionner les patients.