BJN#89 – Et l’AKI va là ?

Unique Transcriptional Programs Identify Subtypes of AKI / JASN

Merci à Côme Bureau, Néphrologue à Paris et Président du conseil scientifique du CJN, pour cette synthèse bibliographique. Vous aussi, n’hésitez pas à nous envoyer vos lectures !

Introduction

L’AKI est définie selon la créatinémie plasmatique et la diurèse, mais regroupe des éléments cliniques et physiopathologiques divers diminuant la fonction excrétrice rénale. L’objectif était de savoir si les voies impliquées dans la physiopathologie de l’insuffisance rénale fonctionnelle et de l’insuffisance rénale organique étaient identiques.

Patients/matériels et méthodes

Il s’agit d’une étude expérimentale réalisée sur des modèles animaux murins et des échantillons urinaires de patients présentant une AKI. Les échantillons d’urine étaient collectés à l’arrivée des patients aux urgences ; cohorte prospective multicentrique.

Deux modèles animaux murins de souris C57Bl6 ont été utilisés :

• le modèle vAKI : AKI fonctionnelle obtenue par déplétion hydrosodée, diminution des apports en eau et nourriture et/ou administration de diurétiques de l’anse
• le modèle d’AKI par ischémie reperfusion rénale par clampage bilatéral des artères rénales pendant 10min permettant d’obtenir une AKI organique

La microdissection au laser était utilisée pour séparer les régions d’intérêts du rein, cortex, médullaire externe, médullaire interne. L’ARN était extrait afin de réaliser le séquençage du transcriptome. Pour l’analyse des données cliniques et des échantillons humains la survenue d’une AKI était définie par une élévation de la créatininémie d’au moins 26 µmol/L par rapport à la créatininémie de base. L’analyse du protéome urinaire permettait d’identifier des biomarqueurs urinaires candidats qui étaient surexprimés.

Résultats

L’élévation de la créatininémie était similaire dans les deux modèles. Profils transcriptomiques différents selon l’étiologie de l’AKI :

• La majorité des gènes surexprimés au cours de l’iAKI ne l’étaient pas au cours de la vAKI.
• Les gènes impliqués dans l’iAKI étaient essentiellement des gènes impliqués dans l’inflammation et la mort cellulaire.
• La vAKI induisait l’expression de gènes essentiels à la réponse normale du rein à une déplétion volémique, impliqués dans le métabolisme, le transport d’ions et l’osmorégulation.
• Les gènes surexprimés au cours de l’iAKI prédominaient dans la médullaire externe, tandis que ceux surexprimés au cours de la vAKI prédominaient dans la médullaire interne.

L’expression des gènes différentiellement exprimés au cours de la vAKI se normalise dans les 24h suivant la correction du volume extracellulaire. NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) ou la VDBP (vitamine D binding protein) avaient une bonne spécificité pour l’AKI organique.

Conclusion

Les voies cellulaires impliquées dans les AKI fonctionnelle et organique sont différentes.

• L’AKI pré-rénale : mécanismes moléculaires protecteurs et correspond à une réponse appropriée envers une déplétion volémique sans induire de dommages cellulaires tubulaires.
• L’AKI organique : surexpression de gènes impliqués directement dans l’inflammation et la mort cellulaire, potentiellement responsables de lésions rénales persistantes.

Les plus du papier

• Absence de continuum entre deux formes d’AKI
• Méthodologie solide : confirmation sur une cohorte de patients
• Identification de plus de 1000 gènes impliqués dans l’AKI organique et de nouveaux biomarqueurs urinaires

Ouverture sur la discussion:

Développement nécessaire de nouveaux biomarqueurs en routine :  différents mécanismes d’AKI / prédiction de leur réversibilité avec le remplissage vasculaire.

Les critiques

• AKI organiques inclues des causes tubulaires variées, vasculaires, ischémiques, des sepsis ou des causes glomérulaires ;
• Les prélèvements urinaires ne sont pas standardisés par rapport au début de l’agression rénale
• Absence de données cinétiques